Исследователи разработали инновационный биоинформатический инструмент, прогнозирующий влияние альтернативного сплайсинга на белковый состав нейронов при болезни Альцгеймера. Благодаря этому подходу выявлены уникальные молекулярные особенности заболевания: различия в работе ионных каналов, цитоскелета и процессов считывания генов в нейронах. Прорывное решение углубляет понимание механизмов нейродегенерации и создает фундамент для разработки новых эффективных терапий, поддержанных Российским научным фондом.
Как альтернативный сплайсинг меняет белковый ландшафт
Альтернативный сплайсинг позволяет создавать несколько вариантов белков из одного гена, значительно расширяя функциональное разнообразие клетки. С возрастом или при нейродегенерации эта система подвержена сбоям: баланс изоформ нарушается, вызывая дисфункцию нейронов. При болезни Альцгеймера ошибки сплайсинга провоцируют накопление патологических белков, включая компоненты бета-амилоидных бляшек. Существующие методы пока не учитывают всех нюансов разнообразия белков, что затрудняет поиск терапий.
Новаторская база данных и алгоритм TMTCrunch
Специалисты Федерального исследовательского центра химической физики имени Н.Н. Семенова РАН впервые интегрировали информацию о белках с измененной структурой при Альцгеймере в единую платформу. Анализ масс-спектрометрических данных белковых профилей мозга пациентов и здоровых людей осуществлялся через алгоритм TMTCrunch. Инструмент обработал свыше 420 образцов тканей мозга, сравнивая паттерны экспрессии и выявляя статистически значимые различия.
Открытие перспективных терапевтических мишеней
Алгоритм идентифицировал 870 специфических изменений альтернативного сплайсинга при Альцгеймере, отражающих уникальный белковый состав мозга пациентов. Ключевые изменения затронули белки, участвующие в сплайсинге, ионном транспорте, внутриклеточной передаче сигналов. Также обнаружены аномалии в белках цитоскелета и транспорта, включая MAPT – критический компонент при формировании нейрофибриллярных клубков.
Сетевой анализ белкового взаимодействия
Поскольку белки функционируют в сложных взаимосвязанных сетях, изменение одной изоформы вызывает каскадные эффекты. Исследователи выявили конкретные изоформы, влияющие на жизненно важные процессы в нейронах. Впервые предсказано, что снижение уровня варианта ASPH дестабилизирует белковые взаимодействия, что может блокировать нормальную работу нервных клеток.
Перспективы персонализированной терапии
Участники гранта РНФ отмечают: "Разработанный алгоритм открывает двери для прецизионной диагностики и поиска инновационных терапевтических мишеней. Мы планируем детально изучить выявленные изменения на всех уровнях организации клетки для понимания истоков патологии. Созданная база данных станет ресурсом для фундаментальных исследований роли альтернативного сплайсинга при нейродегенерации".
Источник: indicator.ru
