Ученые Московского физико-технического института (МФТИ) вместе с партнерами из Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и Института биоорганической химии имени М.М. Шемякина провели масштабный анализ механизмов редактирования РНК в опухолевых клетках. Исследователи обнаружили, что раковые клетки активно изменяют свою РНК, чтобы обеспечить собственное выживание и устойчивость. Эти изменения открывают путь к созданию абсолютно новых биомаркеров для точной диагностики, прогнозирования исхода и подбора индивидуального лечения онкологических заболеваний.
Редактирование РНК – ключевой природный процесс, управляемый специализированными ферментами. Они видоизменяют уже созданные молекулы РНК, внося поправки в генетические инструкции клетки. Эти коррекции обеспечивают гибкое регулирование активности генов и образование множества вариантов белков. Здоровые клетки используют редактирование РНК для защиты от вирусов, а опухолевые клетки – для выработки устойчивости к лечению.
Организм использует редактирование РНК, чтобы так модифицировать вирусные молекулы, что те теряют способность производить вирусные белки. Это обезвреживает вирус и останавливает его размножение. Сбои в этом механизме чреваты серьезными ошибками: неправильными изменениями важных белков, отключением защитных функций. Подобные нарушения могут спровоцировать неконтролируемое деление клеток и запустить опухолевый рост.
ADAR и APOBEC: Роль в агрессивности рака
Ферменты ADAR и APOBEC действуют как корректоры, меняя отдельные "буквы" РНК: ADAR преобразует аденин (А) в инозин (I), а APOBEC – цитозин (Ц) в урацил (У). Анализ показал, что ADAR1 часто гиперактивен в раковых клетках, что коррелирует с агрессивным раком молочной железы, меланомой и раком легких. Генный продукт APOBEC3B стимулирует мутации ДНК, усиливая устойчивость к терапии при раке груди. Интересно, что изменения РНК в некодирующих областях (например, в геномных повторах) могут стать прогностическими маркерами.
Индекс AEI: Окно в злокачественность опухоли
Ученые создали новый диагностический критерий – индекс редактирования Alu-повторов (AEI). Он измеряет уровень изменений в особых повторяющихся участках РНК (Alu-элементах), наиболее подверженных действию ADAR/APOBEC. Чем выше индекс AEI, тем более агрессивной считается опухоль. Таким образом, анализ редактирования РНК дает возможность напрямую оценить степень злокачественности рака.
Перспективы и инновации в терапии рака
«Редактирование РНК – это крайне важный, но еще недостаточно изученный механизм, влияющий на транскриптом, протеом и множество ключевых клеточных процессов, включая сплайсинг, функции микроРНК и структуру белков. Ферменты семейств APOBEC и ADAR, регулируя мРНК, способны кардинально менять экспрессию генов, что движет развитием и прогрессированием рака. Наше исследование впервые систематизирует данные о потенциале показателей редактирования РНК – таких как уровни редактирования, экспрессия генов ADAR/APOBEC и часто модифицируемые гены – как биомаркеров нового поколения для отслеживания рака», – пояснил профессор МФТИ и Сеченовского Университета Антон Буздин.
Многообещающим направлением ученые называют создание CRISPR-систем следующих поколений, в которых традиционную Cas9 (редактор ДНК) заменят адаптированные версии ферментов ADAR и APOBEC. Эта стратегия позволит исправлять «опечатки» непосредственно в матричной РНК, не затрагивая геном, что критично важно для раковых клеток с массовыми нарушениями редактирования РНК.
На пути к индивидуальному лечению
Первые результаты обнадеживают: целенаправленная регуляция процессов редактирования способна подавлять онкогенные программы в опухолях. В перспективе таргетирование РНК может стать основой для персонализированной терапии, учитывающей уникальные паттерны изменений РНК в опухоли конкретного пациента.
Планы исследовательских коллективов
Рабочим группам предстоит создать диагностические инструменты для точного прогнозирования течения рака на основе комплексного анализа профилей редактирования РНК.
Источник фото: ru.123rf.com
Источник: scientificrussia.ru
